בסביבות שנת 400 לפנה"ס העלה הפילוסוף היווני דמוֹ קריטוּס את ההשערה, כי כל חומר בעולם מורכב מחלקיקים זעירים, בלתי משתנים ונצחיים. כל תמורה בחומר, כגון קפיאת מים לקרח או הפיכת מים לאדים, נובעת משינוי בסידורם של החלקיקים הללו בתוך החומר. דמוקריטוס קרא לחלקיק היסודי של החומר בשם אטום, מהמילה היוונית אטומוס שפירושה בלתי מתחלק. ההגדרה שלו לאטום הייתה – החלק הקטן ביותר של החומר, שאי אפשר לחלקו יותר. רעיון האטומים אומץ על ידי הפילוסוף אפיקורוס במאה השלישית לפנה"ס, אך רוב הפילוסופים ההלניסטיים אימצו את דעתו של אריסטו, שטען כי החומר רציף ואפשר לחלק כל גרגר חומר שוב ושוב בלי הגבלה.
הכנסייה הנוצרית בימי הביניים דגלה בתורת אריסטו, והתייחסה אל רעיון האטומים כאל כפירה. זאת משום שתלמידיו של אפיקורוס סברו שגם נפש האדם מורכבת מאטומים, והיא מתפרקת אחרי המוות (בעברית הפך השם אפיקורוס לשם נרדף לכופר). ואולם במאה ה־17, בשלהי תקופת הרנסנס, חודשה ההתעניינות בהשערת האטומים. מהרעיון הפילוסופי, שהסביר איך ייתכנו בעולם שינויים ותמורות (על ידי שינוי היערכות האטומים בחומר) יחד עם קביעוּת והמשכיוּת (כי האטומים עצמם הם נצחיים), צמח במשך הזמן מודל פיסיקלי ששואף לתת הסבר מתמטי מדויק לתופעות שונות.
אנשי המדע במאות ה־17 וה־18 זנחו את המודל הסטטי, של חומר המורכב מאטומים נייחים כמו בניין הבנוי מלבנים, ופיתחו מודל דינמי, שבו האטומים נעים ומפעילים כוחות זה על זה. לצד השם אטום, השתמשו גם בשם מולקולה (בלטינית, "מסה קטנה"), אם כי רק במאה ה־19 המונחים הללו קיבלו את המשמעות שיש להם היום.